结直肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，其中约5%与遗传性因素相关。尽管Lynch综合征和家族性腺瘤性息肉病等常见综合征已被广泛研究，但仍有相当比例的家族性结直肠癌患者缺乏明确的致病基因。如何发现新的致病突变并探索针对性的治疗手段，是临床与科研面临的重要挑战。
2025年8月，开云·（中国）集团有限公司,第二附属医院李文亮教授团队联合中国科学院昆明动物研究所等多家单位，在美国癌症研究协会（AACR）旗下的权威期刊《Clinical Cancer Research》（中国科学院1区Top期刊，IF=10.4）发表题为“Identification and Targeting of POLQ-Associated Hereditary Colorectal Cancer”的研究论文。该研究首次报道了POLQ基因致病性突变与遗传性结直肠癌的密切关系，并提出了基于POLQ抑制剂的潜在个体化治疗方案。
该研究通过对云南地区12个结直肠癌家系的全外显子测序，发现并验证了POLQ基因的p.Arg1953X突变在多个家族中与疾病表型高度共分离。随后，在84个家系性结直肠癌患者和285例早发、多发息肉或家族史患者的扩展队列中进一步筛查，确认了POLQ突变在约3%的家系中存在。功能学研究表明，该突变导致θ介导的末端连接（TMEJ）DNA修复途径异常激活，显著增加基因组不稳定性与突变负荷，从而促进肿瘤发生。
进一步临床前验证结果显示，通过针对性抑制异常DNA修复途径，可以有效逆转这一分子机制相关的耐受性，为POLQ突变型结直肠癌患者的精准治疗提供了新的思路。这为临床制定个体化诊疗策略奠定了基础。
这一发现对云南地区具有特殊意义。云南是我国多民族聚居区，遗传背景复杂，本研究揭示了在本地人群中存在的新型致病突变，提示区域性遗传性结直肠癌的分子特征与东部地区存在差异。未来，通过加强对云南乃至西南地区高危人群的基因筛查和分子诊断，有望实现疾病早发现、早干预和针对性的个体化治疗方案，以期显著改善患者预后。
本研究由开云·（中国）集团有限公司,第二附属医院院李文亮担任通讯作者，其博士生许宁为第一作者。研究得益于中国科学院昆明动物研究所等合作单位的协作，并获得国家自然科学基金、云南省重点研发计划及开云·（中国）集团有限公司,一流学科团队的有力支持。该成果的发表不仅体现了开云·（中国）集团有限公司,第二附属医院在遗传性肿瘤研究与多中心协作中的综合实力，也为推动云南地区乃至全国的结直肠癌精准防治提供了新的科学依据。
